尼达尼布颗粒

本品适用于特发性肺纤维化(IPF)成人患者的治疗。

用法用量：应该由具有诊断和治疗IPF经验的医师启动本品的治疗。

本品推荐剂量为每次150mg,每日两次，给药间隔大约为12小时。

根据患者耐受程度可降低剂量至100mg,每日两次，治疗开始前及给药过程中需定期检查肝功能，一旦发现肝功能异常，应降低剂量或停药。

本品应与食物同服，用水送服整粒胶囊。

有苦味，不得咀嚼或碾碎服用。

尚不清楚咀嚼或碾碎胶囊对尼达尼布药代动力学的影响。

如果漏服了一个剂量的药物，应在下一计划服药时间继续服用推荐剂量的药物，不应补服漏掉的剂量。

不应超过推荐的每日最大剂量300mg

剂量调整：如可适用，除了对症治疗以外，本品的不良反应处理可考虑包括降低剂量和暂时中断给药直至特定不良反应缓解至允许的水平可继续治疗的方案。

可采用完整剂量(每次150mg,每日两次)或降低的剂量(每次100mg,每日两次)重新开始本品治疗。

如果患者不能耐受每次100mg,每日两次，则应停止本品治疗。 肝酶升高可能需要调整剂量或中断治疗。

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本品适用于特发性肺纤维化(IPF)成人患者的治疗。

用法用量

如可适用，除了对症治疗以外，本品的不良反应处理可考虑包括降低剂量和暂时中断给药直至特定不良反应缓解至允许的水平可继续治疗的方案。

可采用完整剂量(每次150mg,每日两次)或降低的剂量(每次100mg,每日两次)重新开始本品治疗。

如果患者不能耐受每次100mg,每日两次，则应停止本品治疗。 肝酶升高可能需要调整剂量或中断治疗。

用法用量　　应该由具有诊断和治疗IPF经验的医师启动本品的治疗。　　本品推荐剂量为每次150mg，每日两次，给药间隔大约为12小时。　　根据患者耐受程度可降低剂量至100mg，每日两次，治疗开始前及给药过程中需定期检查肝功能，一旦出现肝功能异常，应降低剂量或停药。　　本品应与食物同服，用水送服整粒胶囊。　　本品有苦味，不得咀嚼或碾碎服用。　　尚不清楚咀嚼或碾碎胶囊对尼达尼布药代动力学的影响。　　如果漏服了一个剂量的药物，应在下一计划服药时间继续服用推荐剂量的药物，不应补服漏服的剂量。　　不应超过推荐的每日最大剂量300mg　　剂量调整　　如可适用，除了对症治疗以外，本品的不良反应处理可包括降低剂量和暂时中断给药直至特定不良反应缓解至允许继续治疗的水平。　　可采用完整剂量(每次150mg，每日两次)或降低的剂量(每次100mg，每日两次)重新开始本品治疗。　　如果患者不能耐受每次100mg，每日两次，则应停止本品治疗。　　  肝酶升高可能需要调整剂量或中断治疗。　　天冬氨酸氨基转移酶(AST)或丙氨酸氨基转移酶(ALT)增高在1.5倍正常值上限(ULN)之内，且无中度肝损伤(ChildPughB)迹象时，可中断治疗，或将本品降低剂量至每次100mg，每日两次。　　当肝酶恢复至基线值时，重新使用本品降低剂量(每次100mg，每日两次)治疗，随后可增加至完整剂量(每次150mg，每日两次)。　　  当AST或ALT>1.5倍ULN，或有中度肝损伤(ChildPughB)的体征或症状时，应停用本品。　　对于轻度肝损伤患者(ChildPughA级),慎用。　　特殊人群　　儿童人群　　尚未在临床试验中研究本品在儿童患者中的安全性和有效性。　　老年患者(≥65岁)　　与年龄小于65岁的患者相比，未在老年患者中观察到安全性和有效性的总体差异。　　无需根据患者年龄调整起始剂量。　　对≥75岁的患者更有可能需要通过降低剂量的方式来管理不良反应。　　人种　　基于群体药代动力学(PK)分析，无需调整本品的起始剂量。　　黑人患者的安全性数据有限。　　年龄、体重和性别　　根据群体药代动力学分析，年龄和体重与尼达尼布暴露量有关。　　然而，它们对暴露量的影响不大，无需调整剂量。　　性别对尼达尼布的暴露量没有影响。　　肾损伤　　小于1%的单剂量尼达尼布是通过肾脏排泄的。　　无需对轻度至中度肾损伤患者的起始剂量进行调整。　　尚未在重度肾损伤(肌酐清除率<30ml/min)患者中对尼达尼布的安全性、有效性和药代动力学进行研究。　　肝损伤　　尼达尼布主要通过胆汁/粪便排泄消除(>90%);其暴露量在肝损伤患者(ChildPughA、ChildPughB)中有所增加。　　  　　在轻度肝损伤(ChildPughA)的患者慎用。　　  　　在轻度肝损伤(ChildPughA)的患者中，在进行不良反应管理时，应考虑中断或停止治疗。　　尚未在分类为ChildPughB和C级的肝损伤患者中进行尼达尼布的安全性和有效性的研究。　　因此，不建议使用本品对中度(ChildPughB)和重度(ChildPughC)肝损伤患者进行治疗。　　吸烟者　　吸烟与本品的暴露量减少有关。　　这可能改变本品的疗效。　　鼓励患者在接受本品治疗前停止吸烟，在使用本品期间应避免吸烟。

不良反应　　1、肝酶升高与药物性肝损伤会出现较严重的药物性肝损伤。　　2、胃肠道功能紊乱腹泻、恶心呕吐等。　　3、胚胎-胎儿毒性会对胎儿造成损伤。　　4、动脉血栓栓塞事件例如心肌梗死。　　5、高危出血　　6、胃肠道穿孔　　7、肾病蛋白尿范围

注意事项　　胃肠道疾病　　腹泻　　在两项INPULSIS试验中，腹泻为最常见的胃肠道事件，分别在62.4%的本品治疗的患者和18.4%的安慰剂治疗的患者中被报告。　　在大多数患者中，该事件的严重程度为轻度至中度，发生于治疗初期3个月内。　　腹泻导致10.7%的患者的药物剂量降低，导致4.4%的患者停止治疗。　　应在首次出现腹泻时采用适当的补液和止泻药物，例如洛哌丁胺，进行治疗，并可能需要中断治疗。　　可采用降低的剂量(每次100mg，每日两次)或完整剂量(每次150mg，每日两次)恢复本品治疗。　　如果即使接受了对症治疗，重度腹泻仍持续存在，则应停止本品治疗。　　恶心和呕吐　　恶心和呕吐是常被报告的不良事件。　　在大多数恶心和呕吐患者中，该事件的严重程度为轻度至中度。　　恶心导致2.0%的患者停止尼达尼布治疗。　　呕吐导致0.8%的患者停止尼达尼布治疗。　　如果尽管接受了适当的支持疗法(包括止吐治疗)，症状仍持续存在，那可能需要减量或中断治疗。　　可采用降低的剂量(每次100mg，每日两次)或完整剂量(每次150mg，每日两次)恢复治疗。　　如果即使接受了对症治疗，重度症状仍持续存在，则应停止本品治疗。　　  腹泻和呕吐可能导致脱水和/或电解质紊乱。　　肝功能　　尚未在中度(ChildPughB)或重度(ChildPughC)肝损伤患者中研究本品的安全性和有效性。　　因此，中度、重度肝损伤患者禁用本品。　　  在轻度肝损伤(ChildPughA)患者中，不良事件的风险可能会随着暴露量的增加而增加。　　轻度肝损伤患者谨慎使用本品。　　轻度肝损伤患者(ChildPughA)应该接受降低剂量治疗。　　在尼达尼布治疗中，对药物导致的肝损伤病例进行了临床观察。　　尼达尼布给药可伴有肝酶(ALT、AST、碱性磷酸酶(ALKP)、γ-谷氨酰转移酶(GGT))和胆红素升高。　　在降低剂量或中断治疗时，氨基转移酶和胆红素的升高是可逆的。　　分别在接受本品治疗前、之后持续3个月每月1次、而后每3个月1次，进行肝功能(ALT、AST和胆红素)检查;或根据临床表现进行检查。　　肝酶升高可能需要调整剂量或中断治疗。　　体重低于65kg、亚洲人及女性患者具有更高的肝酶升高的风险。　　尼达尼布暴露量随着患者年龄呈线性增加，这也可能导致肝酶升高的风险增加。　　建议密切监测具有上述危险因素的患者。　　如果检查到了氨基转移酶(AST或ALT)增高在1.5倍正常值上限(ULN)之内，且无中度肝损伤(ChildPughB)迹象时，建议降低剂量或中断本品治疗，并应对患者进行密切监测。　　一旦氨基转移酶恢复至基线值，本品治疗可再次增加至完整剂量(每次150mg，每日两次)，或以减少的剂量(每次100mg，每日两次)重新开始本品治疗，并可后续增加至完整剂量。　　如果任何肝功能检测指标升高伴有肝损伤的临床体征或症状，例如黄疸，则应永久性停止本品治疗。　　应该寻找其他可能引起肝酶升高的原因。　　出血　　对血管内皮生长因子受体(VEGFR)的抑制可能伴有出血风险升高。　　在使用本品的两项INPULSIS试验中，尼达尼布治疗组(10.3%)患者发生出血性不良事件的频率略高于安慰剂组(7.8%)。　　最常见的出血事件为非严重的鼻衄。　　两治疗组的严重出血事件的频率较低且相似(安慰剂组：1.4%;尼达尼布治疗组:1.3%)。　　两项INPULSIS研究并未入选具有已知出血风险的患者，出血风险包括伴有先天性出血倾向或者接受完整剂量抗凝剂治疗。　　上市后，曾报道发生出血的病例，包括接受或未接受抗凝治疗或其他可导致出血的药物的患者。　　因此，仅在预期获益超过潜在风险的情况下，才给予这些患者本品治疗。　　  在上市后期间，已观察到非严重和严重的出血事件，其中一部分是致死性的。　　胚胎-胎儿毒性　　根据动物研究结果及其作用机制，妊娠女性给药后，本品会对胎儿造成危害。　　在器官形成期给予低于(大鼠)和接近(家兔)5倍的成人人体最大推荐剂量(MRHD)时，尼达尼布导致大鼠和家兔的胚胎-胎仔死亡和结构异常。　　请告知妊娠女性本品对胎儿的潜在风险。　　应告知有生育能力的女性，接受本品治疗期间应避免怀孕，在本品治疗期间及末次给药后至少3个月内，应采取有效避孕措施。　　接受本品给药前，要检查妊娠状态。　　动脉血栓栓塞　　两项INPULSIS试验排除了伴有近期心肌梗死或中风病史的患者。　　所报告的动脉血栓栓塞事件很少：安慰剂组有0.7%的患者报告该事件，尼达尼布治疗组有2.5%的患者报告该事件。　　尽管反映缺血性心脏病的不良事件在尼达尼布治疗组与安慰剂组之间是平衡的，但尼达尼布治疗组中发生心肌梗死的患者百分数(1.6%)与安慰剂组(0.5%)相比更高。　　对具有较高心血管风险的患者，包括已知伴有冠心病的患者，应谨慎治疗。　　对出现急性心肌缺血体征或症状的患者，应考虑中断治疗。　　静脉血栓栓塞　　在两项INPULSIS试验中，在接受尼达尼布治疗的患者中未观察到静脉血栓栓塞的风险升高。　　考虑到尼达尼布的作用机制，患者发生血栓栓塞事件的风险可能会增加。　　胃肠道穿孔　　在两项INPULSIS试验中，接受尼达尼布治疗的患者中未观察到胃肠道穿孔的风险增加。　　考虑到尼达尼布的作用机制，患者出现胃肠道穿孔的风险可能会增加。　　在上市后期间，已经有胃肠道穿孔病例的报告。　　对既往接受过腹部手术的患者、近期有空腔脏器穿孔病史的患者、有消化性溃疡史的患者、憩室性疾病、或合并使用皮质类固醇药物或非甾体类抗炎药(NSAIDs)的患者进行治疗时，尤其应谨慎。　　应在重大手术(包括腹部手术)后至少4周才开始本品治疗。　　在出现胃肠道穿孔的患者中应永久性停止本品治疗。　　高血压　　本品可能会引起血压升高。　　应定期检测全身血压，在出现临床表现时也应进行检测。　　伤口愈合并发症　　在两项INPULSIS试验中并未观察到影响伤口愈合的频率有所增加。　　考虑到作用机制，尼达尼布可能会影响伤口愈合。　　关于尼达尼布对伤口愈合影响的特定研究尚未实施。　　因此，只能根据伤口充分愈合的临床判断开始，或者在围手术期间中断用药之后恢复，本品的治疗。　　  QT间期影响  在临床试验计划中，未发现尼达尼布延长QT间期的证据。　　由于某些其他酪氨酸激酶抑制剂具有延长QT间期的作用，当给予可能出现QTc延长的患者尼达尼布治疗时，应该比较谨慎。　　大豆卵磷脂　　本品软胶囊含有大豆卵磷脂，对大豆过敏的患者食用大豆类产品可引发过敏反应，包括严重速发过敏反应。　　对花生蛋白过敏的患者对于大豆制品发生严重反应的风险也同时增加。　　对驾驶和操纵机器能力的影响　　尚无本品对于驾驶和操纵机器能力影响的研究。　　建议患者在使用本品治疗期间应谨慎驾驶或操纵机器。　　孕妇及哺乳期妇女用药　　有生育能力的妇女以及避孕　　尼达尼布可导致人类胎儿损害。　　建议具有生育能力的女性在接受本品治疗时应避免怀孕。　　建议接受本品治疗的具有生育能力的女性，在接受本品治疗期间以及最后一次服药后至少3个月内应采取有效的避孕措施。　　由于尚未研究尼达尼布对激素类避孕药的代谢和疗效的影响，应使用屏障法作为第二种避孕方式来避免妊娠。　　妊娠　　尚无在妊娠妇女中使用本品的资料，但在动物中实施的临床前研究显示了该药物的生殖毒性。　　由于尼达尼布也可能对人类的胎儿造成伤害，故妊娠期间不得使用，至少在使用本品治疗前应进行妊娠试验。　　如果女性患者在接受本品治疗期间怀孕，建议患者通知她们的医生或药剂师。　　如果患者在接受本品治疗期间怀孕，应告知患者胎儿可能受到的潜在性危害。　　应考虑终止治疗。　　哺乳　　尚无尼达尼布及其代谢产物在人类乳汁中排泄的资料。　　临床前研究显示少量的尼达尼布及其代谢产物(≤0.5%给药剂量)被分泌至哺乳大鼠的乳汁中。　　无法排除本品对新生儿/婴儿的风险。　　使用本品治疗期间应停止哺乳。　　生育力　　基于临床前研究，尚无男性生育能力受损的证据。　　根据亚慢性和慢性毒性研究结果，在与人体最大推荐剂量(MRHD)150mg每日两次相当的系统暴露水平下，尚无证据表明雌性大鼠的生育能力受损。　　儿童用药尚未在儿童和青少年中实施临床试验。　　老年用药　　与年龄小于65岁的患者相比，未在老年患者中观察到安全性和有效性的总体差异。　　无需根据患者年龄调整起始剂量。　　对≥75岁的患者更有可能需要通过降低剂量的方式来管理不良反应。

适应症　　1、特发性肺纤维化　　OFEV适用于特发性肺纤维化(IPF)的成人治疗。　　2、具有进展表型的慢性纤维性间质性肺病　　OFEV适用于成人慢性纤维化间质性肺疾病(ild)的进展表型的治疗　　3、系统性硬化症相关间质性肺病　　OFEV可减缓成年系统性硬化相关间质性肺疾病(SSc-ILD)患者肺功能下降的速度。

药物相互作用　　1、P-糖蛋白(P-gp)　　尼达尼布是P-gp的底物。　　在一项药物相互作用的专项研究中，联合给予P-gp强效抑制剂酮康唑，若按药时曲线下面积(AUC)计，可使尼达尼布暴露量增加至1.61倍，按峰浓度(Cmax)计，可使其暴露量增加至1.83倍。　　在一项联合使用P-gp强效诱导剂利福平的药物相互作用研究中，联合使用利福平与单独给予尼达尼布相比，尼达尼布得暴露量按药时曲线下面积(AUC)计下降至50.3%;按峰浓度(Cmax)计下降至60.3%。　　如果与本品联合给药，P-gp强效抑制剂(例如，酮康唑或红霉素)可增加尼达尼布暴露量。　　在这些病例中，应密切监测患者对尼达尼布的耐受性。　　处理不良反应可能需要中断、降低剂量或停止本品治疗。　　P-gp强效诱导剂(例如，利福平、卡马西平、苯妥英和圣约翰草)可降低尼达尼布暴露量。　　应考虑选择无P-gp诱导作用的或诱导作用极小的替代性合并用药。　　2、食物　　建议本品与食物同时服用。　　3、细胞色素(CYP)-酶　　尼达尼布的生物转换仅少量依赖CYP途径。　　在临床前研究中，尼达尼布及其代谢产物(游离酸部分BIBF1202及其葡糖苷酸化合物BIBF1202葡糖苷酸)不会抑制或诱导CYP酶。　　因此，认为基于CYP代谢的与尼达尼布发生药物相互作用发生的可能性很低。　　4、与其他药物联合给药　　尚未对尼达尼布与激素类避孕药的潜在相互作用进行探索。　　尼达尼布具有pH-依赖的溶解特性，在pH<3的酸性环境时，溶解度增加。　　然而，在临床试验中，与质子泵抑制剂或组胺H2拮抗剂联合给药对尼达尼布的暴露量(谷浓度)没有影响。　　5、抗凝剂　　尼达尼布是一种VEGFR抑制剂，可能会增加出血风险。　　应密切监测接受全剂量抗凝治疗的患者以防出血，必要时调整抗凝治疗。