安立生坦

适应症：本品适用于治疗有 WHO II 级或 III 级症状的肺动脉高压患者(WHO 组 1)，用以改善运动能力和延缓临床恶化。支持本品有效性的研究主要包括特发性或遗传性 PAH(64%)或结缔组织病相关性 PAH(32%)病因学特征的患者。

用法用量：必须由在肺动脉高压治疗方面有经验的医生决定是否开始本药治疗，并对治疗过程进行监测。成人剂量为每日一次 5 mg;如果耐受则可考虑调整为每日一次 10 mg。药片可在空腹或进餐后服用。不能对药片进行掰半、压碎、或咀嚼。在开始使用凡瑞克治疗前和治疗的过程中要进行肝功能的监测。育龄期妇女只有在女性妊娠测试阴性、以及使用两种合适的避孕方法进行避孕的情况下才能接受治疗，但如果患者已行输卵管结扎术或选择使用 T 型铜 380A IUD 或 LNg 20 IUS 进行避孕，则不需要采取另外的避孕措施。接受凡瑞克治疗的育龄期妇女应该每月进行妊娠检查。

不良反应：常见贫血， 心脏异常， 潮红， 鼻充血， 鼻窦炎， 鼻咽炎， 头痛， 眩晕， 心悸， 液体潴留， 外周性水肿， 恶心， 呕吐， 皮疹， 过敏等。

禁忌：妊娠分类 X。在妊娠妇女中应用凡瑞克可能会造成胎儿损害。安立生坦口服剂量分别在大鼠 ≥ 15 mg/kg/day 以及在兔子 ≥ 7 mg/kg/day 时有致畸作用；目前没有关于更低剂量的研究。在两个种属动物中都可以观察到下颚、硬腭和软腭、以及心脏和大血管的畸形，以及胸腺和甲状腺的形成障碍。致畸性是内皮素受体拮抗剂的一类作用。目前没有关于在妊娠妇女中应用凡瑞克的数据。凡瑞克禁用于确实或可能已经怀孕的妇女。

药物相互作用：安立生坦与酮康唑、奥美拉唑、昔多芬、西地那非或他达拉非合用不会导致有临床意义的安立生坦暴露量改变。安立生坦与利福平(CYP3A和P-gp的强诱导剂)合用时安立生坦的暴露量会过性升高大约两倍。因此，与利福平合用时，无需对安立生坦的给药剂量进行调​整。环孢素 A 与安立生坦一起使用时，安立生坦的剂量应控制在 5 mg 每天一次以内。

.

适应症

安立生坦与酮康唑、奥美拉唑、昔多芬、西地那非或他达拉非合用不会导致有临床意义的安立生坦暴露量改变。安立生坦与利福平(CYP3A和P-gp的强诱导剂)合用时安立生坦的暴露量会过性升高大约两倍。因此，与利福平合用时，无需对安立生坦的给药剂量进行调​整。环孢素 A 与安立生坦一起使用时，安立生坦的剂量应控制在 5 mg 每天一次以内。

用法用量　　必须由在肺动脉高压治疗方面有经验的医生决定是否开始本药治疗，并对治疗过程进行监测。　　成人剂量　　起始剂量为空腹或进餐后口服 5 mg 每日一次;如果耐受则可考虑调整为 10 mg 每日一次。　　药片可在空腹或进餐后服用。　　不能对药片进行掰半、压碎、或咀嚼。　　没有在肺动脉高压患者中进行过高于 10 mg 每日一次剂量的研究。　　在开始使用凡瑞克治疗前和治疗的过程中要进行肝功能的监测(见【注意事项】部分)。　　育龄期女性　　女性只有在妊娠测试阴性、以及使用两种合适的避孕方法进行避孕的情况下才能接受治疗，但如果患者已行输卵管结扎术或选择使用 T 型铜 380A IUD 或 LNg 20 IUS 进行避孕，则不需要采取另外的避孕措施。　　接受凡瑞克治疗的育龄期女性应该每月进行妊娠测试(见【禁忌】和【注意事项】部分)。　　已存在的肝损害　　目前尚无关于已存在的肝损害对安立生坦药代动力学影响的研究。　　因为体内和体外证据都表明，安立生坦的清除很大程度上依赖肝脏代谢和胆汁排泄，因此肝脏损害预计会对安立生坦的药代动力学产生明显的影响。　　不建议中度或重度肝功能损害患者使用凡瑞克。　　目前没有关于凡瑞克在已有轻度肝功能损害的患者中应用的资料;然而，在此类患者中安立生坦的暴露量可能会升高。　　肝转氨酶升高　　其它内皮素受体拮抗剂(ERAs)与转氨酶(AST，ALT)升高、肝毒性和肝衰竭病例相关。　　对于开始服用凡瑞克后发生肝损伤的患者，应全面调查其肝损伤的诱因。　　如转氨酶升高 > 5x ULN 或转氨酶升高还伴随胆红素 > 2x ULN，或伴有肝功能不全的症状或体征，并且可排除其他原因，则停用凡瑞克。　　与环孢素 A 合用　　与环孢素 A 合用时，凡瑞克的剂量应控制在 5 mg 每日一次以内(见【药物相互作用】、【药代动力学】部分)。

不良反应　　键临床研究的经验　　在 480 多名 PAH 患者中进行的临床试验评价了安立生坦的安全性。　　从临床试验数据获得的药物不良反应(ADRs)按系统器官分类和发生频率总结如下。　　发生频率已经过安慰剂校正，定义为常见( ≥ 1/100，<1/10)和不常见( ≥ 1/1000，<1/100)。　　不良反应的发生频率是基于临床试验经验分类的，并非一定能反映正常临床实践中的不良事件发生频率。　　血液和淋巴系统异常　　常见：贫血(血红蛋白和/或红细胞压积下降)　　免疫系统异常　　不常见：过敏(如血管性水肿、皮疹)　　神经系统异常　　常见：头痛　　心脏异常　　常见：心悸　　血管功能异常　　常见：潮红　　呼吸系统、胸和纵膈异常　　常见：鼻充血、鼻窦炎、鼻咽炎　　在使用安立生坦治疗期间，鼻充血的发生率呈剂量相关性。　　胃肠系统异常　　常见：腹痛、便秘　　全身性疾病和给药部位各种反应　　常见：液体潴留、外周性水肿　　长期临床研究的经验　　在 500 多名 PAH 患者中评价了安立生坦的长期安全性(>3 个月)。　　根据非安慰剂对照临床试验数据确定的药物不良反应如下。　　反应频率定义为非常常见( ≥ 1/10)和常见( ≥ 1/100,<1/10)。　　血液和淋巴系统异常　　非常常见：贫血(血红蛋白和/或红细胞压积下降)　　免疫系统异常　　常见：过敏(包括药物过敏)　　神经系统异常　　非常常见：眩晕、头痛　　心脏异常　　非常常见：心悸　　血管功能异常　　非常常见：潮红(包括潮热)　　呼吸系统、胸和纵膈异常　　非常常见：鼻充血、鼻窦炎、鼻咽炎、呼吸困难(活动时呼吸困难)　　胃肠系统异常　　非常常见：腹痛(包括上腹痛和下腹痛)、恶心　　常见：呕吐、便秘　　皮肤及皮下组织类异常　　常见：皮疹(红斑性发疹、周身皮疹、斑状皮疹、丘疹样皮疹、皮疹瘙痒)　　全身性疾病和给药部位各种反应　　非常常见：疲劳、液体潴留(包括体液超负荷)、外周性水肿　　常见：虚弱　　眼器官异常　　常见：视觉损害(包括视物模糊)　　上市后经验　　除了在临床研究中确定的不良反应外，在批准后的使用阶段确定了下列不良反应。　　由于这些事件是自发报告的，来自于规模大小不详的人群，因此无法估计其发生频率。　　血液及淋巴系统异常　　未知：需要输血的贫血　　心脏异常　　未知：心力衰竭(与液体潴留有关)　　肝胆异常

注意事项　　【注意事项】本品应由有治疗肺动脉高压丰富经验的医生决定是否开始本药治疗，并对治疗过程进行严格监测。　　处方本品之前应当阅读本品的医学信息手册，并告知患者服用本品的注意事项。　　开始本品治疗之前，患者应当先阅读本品的医学信息手册(给患者部分)。　　尚未在足够数量的患者中进行研究以权衡本品治疗 WHO I 级肺动脉高压的获益和风险。　　尚未在 WHO IV 级肺动脉高压患者中确定本品作为单药治疗的疗效。　　育龄妇女：在开始治疗前必须排除妊娠。　　首次使用本品治疗前以及治疗期间每月进行妊娠检测。　　在发药前确认是否完成了妊娠检测。　　如在服用本品期间或停药后 30 天内怀孕，与处方医师联系。　　*潜在的肝脏损害 *　　应用内皮素受体拮抗剂(ERAs)可见肝酶升高。　　根据临床指征监测肝功能检查指标，如果转氨酶(谷丙转氨酶，ALT 或谷草转氨酶，AST)大于正常值上限的 3 倍，则不推荐使用凡瑞克。　　【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠患者　　妊娠分类 X(见【禁忌】部分)。　　哺乳母亲　　目前还不清楚安立生坦是否会随着乳汁进行分泌。　　不推荐在服用凡瑞克的时候进行母乳喂养。　　一项在大鼠中开展的临床前期研究显示，从妊娠晚期至断奶给母鼠喂食安立生坦会导致新生小鼠生存率下降(中至高剂量)，并且会影响小鼠睾丸的大小和成熟度(高剂量)。　　所检测出的剂量分别为人类最大口服剂量(10 mg)的 17、51 和 170 倍(分别为低、中、高剂量)，单位为 mg/mm2。　　【儿童用药】目前尚未确立本品在儿科患者中应用的安全性和有效性。　　【老年用药】在两项关于凡瑞克的安慰剂对照临床研究中，有 21% 的患者 ≥ 65 岁，而有 5% 的患者 ≥ 75 岁。　　老年患者( ≥ 65 岁)接受凡瑞克治疗后在步行距离方面的改善程度要差于较年轻的患者，但对此类亚组分析的结果必需进行谨慎的解释。　　与较年轻的患者相比，外周性水肿在老年患者中更为常见。

适应症　　适用于治疗有 WHO II 级或 III 级症状的肺动脉高压患者(WHO 组 1)，用以改善运动能力和延缓临床恶化。　　支持本品有效性的研究主要包括特发性或遗传性 PAH(64%)或结缔组织病相关性 PAH(32%)病因学特征的患者。

药物相互作用　　用人类肝脏组织进行的研究表明，安立生坦由 CYP3A、CYP2C19、5’-二磷酸葡萄糖基转移酶(UGTs)、1A9 S、2B7 S 以及 1A3 S 进行代谢。　　体外实验提示，安立生坦是有机阴离子转运蛋白(OATP)的底物，同时也是 P-gp 的底物(而非抑制剂)。　　体内研究　　安立生坦与下述药物联合应用不会导致有临床意义的安立生坦暴露量改变：　　酮康唑　　奥美拉唑　　昔多芬　　西地那非或他达拉非　　利福平 联合应用安立生坦不会导致下述药物暴露量的改变：　　华法令　　地高辛　　昔多芬　　西地那非或他达拉非　　乙炔雌二醇/炔诺酮　　环孢素 A　　一项在健康受试者中进行的临床试验显示，10 mg 安立生坦稳态剂量不会对复合口服避孕药(Ortho-Novum 1/35)中乙炔雌二醇或炔诺酮成分的单剂药代动力学产生显著影响。　　根据此项药代动力学研究，安立生坦预计不会对雌激素或黄体酮类避孕药的暴露产生影响。　　与环孢素 A(P-gp 和 OATP 的抑制剂)合用后，安立生坦在健康志愿者中的稳态血药浓度提高 2 倍。　　因此，如果与环孢素 A 合用，安立生坦的给药剂量应控制在 5 mg 每天一次以内(见【用法用量】部分)。　　未观察到安立生坦对环孢素 A 的暴露产生有临床意义的影响(见【药代动力学】部分)。　　健康志愿者首次合并使用安立生坦和利福平(OATP 的抑制剂，CYP3A 和 2C19 的强诱导剂，P-gp 和 UGTs 的诱导剂)后，安立生坦的暴露量一过性升高(约 2 倍)。　　然而，在用药后第 7 天，利福平的稳定给药对安立生坦的暴露量无临床相关影响。　　因此，与利福平合用时，无须调整安立生坦的给药剂量(见【药代动力学】部分)。　　【药代动力学】药物代谢动力学　　安立生坦(S-安立生坦)在健康受试者中的药代动力学是与剂量成比例的。　　目前对安立生坦的绝对生物利用度尚不清楚。　　安立生坦的吸收很迅速，在健康受试者和肺动脉高压患者中的峰浓度都出现在口服后 2 小时左右。　　进食不会影响药物的生物利用度。　　体外研究表明，安立生坦是 P-gp 的底物。　　安立生坦与血浆蛋白的结合非常紧密(99%)。　　安立生坦的清除主要通过非肾脏途径，但代谢和胆道清除的相对贡献目前还不是十分明确。　　在血浆中，4-羟甲基安立生坦的 AUC 约占母体 AUC 的 4%。　　在体内 S-安立生坦向 R-安立生坦的转化是微不足道的。　　安立生坦在健康受试者和肺动脉高压患者的平均口服清除率分别为 38 mL/min 和 19 mL/min。　　虽然安立生坦的终末半衰期为 15 小时，但稳态时安立生坦的平均谷浓度约为平均峰浓度的 15%，而在长期每日给药后的累积因子约为 1.2，这提示了安立生坦的有效半衰期约为 9 小时。　　体外数据表明浓度不超过 300 µM 的安立生坦不会显著抑制 UGT1A1、UGT1A6、 UGT1A9、UGT2B7 和细胞色素 P450 酶 1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、 3A4 的活性。　　此外，体外研究还表明浓度不超过 100 µM 的安立生坦不会抑制 P-糖蛋白(P-gp)、乳腺癌受体蛋白(BCRP)、多药耐药蛋白同工型-2 (MRP2)或胆盐输出泵(BSEP)，另外还显示安立生坦对 OATP1B3 和牛磺胆酸钠共转运体(NTCP)有弱体外抑制作用，IC50 值分别为 47 µM、45 µM 和 100 µM。　　而且，安立生坦不会诱导 MRP2、P-gp 和 BESP。　　根据体外研究数据，预期临床相关浓度的安立生坦对通过 BSEP、BCRP、P-gp、MRP2、OATP1B1/3 或 NTCP 的体外转运几乎无影响。　　在健康受试者中研究了环孢素 A 重复给药(100 – 150 mg 每日两次)对安立生坦稳态药代动力学(5 mg 每日一次)的影响，和安立生坦重复给药(5 mg 每日一次)对环孢素 A 稳态药代动力学(100 – 150 mg 每日两次)的影响。　　安立生坦的 Cmax和 AUC(0– τ)在多次给予环孢素 A 后均增加(分别为 48% 和 121%)。　　基于这些变化，当环孢素 A 与安立生坦合用时，安立生坦的给药剂量应控制在 5 mg 每日一次以内(见【用法用量】部分)。　　但是，重复给予安立生坦对环孢素 A 的暴露没有临床相关影响，因此合用时环孢素 A 的剂量无需调整。　　在健康受试者中研究了利福平(600 mg 每日一次)急性和重复给药对安立生坦(10 mg 每日一次)稳态药代动力学的影响。　　在利福平初始给药阶段，安立生坦的 AUC(0– τ)出现一过性升高(第一次和第二次给予利福平后分别增加 87% 和 79%)。　　但是，利福平给药 7 天后对安立生坦的暴露就不再有任何临床相关影响。　　因此安立生坦与利福平合用时无需调整剂量。　　特殊人群　　肾功能损害　　肾功能损害对安立生坦药代动力学的影响：已经应用人群药代动力学方法在肌酐清除率介于 20 到 150 mL/min 的肺动脉高压患者中进行了验证。　　轻到中度肾功能损害对安立生坦的暴露不会产生明显的影响。　　因此，在轻到中度肾功能受损的患者中无需进行凡瑞克剂量调整。　　目前尚无安立生坦在重度肾功能受损患者中应用的数据，重度肾功能受损患者(肌酐清除率<30 mL/min)应慎用本品。　　目前尚无关于血液透析对安立生坦分布的研究。　　肝脏损害　　目前尚无关于已存在的肝损害对安立生坦药代动力学影响的研究。　　因为体内和体外证据都表明，安立生坦的清除很大程度上依赖肝脏代谢和胆汁排泄，因此肝脏损害预计会对安立生坦的药代动力学产生明显的影响。　　不建议中度或重度肝功能损害患者使用凡瑞克。　　目前没有关于凡瑞克在已有轻度肝功能损害的患者中应用的资料;然而，在此类患者中安立生坦的暴露量可能会升高。　　肝转氨酶升高　　其它内皮素受体拮抗剂(ERAs)与转氨酶(AST，ALT)升高、肝毒性和肝衰竭病例相关。　　对于开始服用凡瑞克后发生肝损伤的患者，应全面调查其肝损伤的诱因。　　如转氨酶升高 > 5x ULN 或转氨酶升高还伴随胆红素 > 2x ULN，或伴有肝功能不全的症状或体征，并且可排除其他原因，则停用凡瑞克。　　基于采用临床试验中接受安立生坦治疗患者数据而建立的最终群体药代动力学模型，通过评价总胆红素可以发现安立生坦 CL/F 和肝功能之间有显著关系。　　但是，总胆红素的改变量却相对较小。